En 1717 fue creado el Virreinato de la Nueva Granada por Felipe V con la fusión de las reales audiencias de Santafé, Quito y la Capitanía de Venezuela 24. En este período, más concretamente en 1726, por cédula real del 28 de septiembre, se creó la provincia del Chocó, segregada de la gobernación de Popayán, bajo el mando de Francisco Íbero, quien fue su primer gobernador.

La jurisdicción incluyó todos los territorios alrededor del golfo de Urabá e incluso parte de la costa Caribe hasta limitar con la provincia de Cartagena. Por el occidente se extendió más allá de la banda oriental del río Atrato hasta limitar con la provincia de Antioquia. Por el nororiente limitó con la provincia de Tierra Firme (Panamá) y al sur con la provincia de Popayán.

La creación estaba en relación directa con el proceso de pacificación, que se había concretado en alto grado en la región del Alto Chocó y, al decir de William Sharp, para 1703 "la conquista del Chocó había terminado, pero la historia de la esclavitud, la minería, el suministro de alimentos y el contrabando comercial apenas había comenzado" 25.

En efecto, esta región, no obstante haber sido segregada de la gobernación de Popayán para crear un gobierno autónomo, fue dominada por la aristocracia payanesa, que recibió los beneficios por participar en la empresa pacificadora, realizada a sangre y fuego. Con ello recibió "los beneficios económicos que prodigaban las minas [...] se conforma esta nueva elite de terratenientes, mineros y comerciantes, que dio nuevas orientaciones a la economía de la gobernación en los albores del siglo XVIII" 26. De paso, la economía colonial dependiente totalmente del oro, que se encontraba en franca decadencia, se revitalizó con la entrada de esta nueva frontera minera.

El auge minero trajo como consecuencia la paulatina búsqueda de nuevos sitios de explotación, el incremento del comercio, pero sobre todo la reactivación del tráfico negrero legal e ilegal. Con esto se benefició Cartagena, que vio aumentar el mercado esclavista con destino al Chocó, como también el valle del Cauca, que pasó a un modelo de economía agraria esclavista asociado a la economía minera del Chocó 27. Así, el Chocó reemplazó la mano de obra indígena por la de los esclavos negros africanos, siendo al final del siglo la región con el mayor número de esclavos negros de todo el Nuevo Reino; especialmente en el area de influencia de Nóvita como centro administrativo y, por ende, el centro urbano de mayor importancia, hasta el punto de que, para finalizar el siglo e iniciar el nuevo, se dio y efectuó la orden de construir la casa de gobierno.

Otra consecuencia directa de este fenómeno es el reacomodo de la población nativa y la variación de sus fronteras internas. La nación embera, desplazada por la acción militar del Alto Chocó, inició un desplazamiento a finales del siglo XVI hacia el Atrato, situación que se consolidó en el siglo XVII. Para lograr nuevos territorios debió enfrentar en el río Darién a los cunacunas, hasta ese momento los dueños de estos territorios, y entre el río y Antioquia a los catíos. Los primeros tuvieron que migrar mas al norte, a territorios de los tules, mientras los segundos fueron asimilados por los mismos emberas o integrados por el sistema colonial.

Los españoles continuaron sucesivamente la expansión del sistema colonial a la región del Atrato. Después de los fracasos del siglo anterior, la ruptura del pacto y los alzamientos de los emberas, especialmente los de 1680 y 1684, aumentaron su acción militar hasta lograr la dominación de una parte del territorio en el siglo XVIII. Estas acciones militares, especialmente en el Atrato medio, eran parte de una política de poblamiento, fundamentada en la reducción a poblaciones de los indígenas cimarrones, especialmente desde la orden dada por el virrey Sebastian de Eslava el 7 de abril de 1743 al teniente de la provincia de Zitara, José Pastrana 28, quien logró una exitosa política en el decenio del cuarenta. Esa campaña pobladora se continuó hacia el norte con el virrey José Solís, y producto de ello es el informe del gobernador del Chocó Francisco Martínez en 1759, sobre la población de los cunacunas, a quienes se les trataba de reducir por todos los medios. No obstante, tuvieron que afrontar al final del mismo siglo reiteradas sublevaciones, especialmente en el Bajo Atrato y el Darién, que no estaban claramente bajo su dominio, sino bajo el de los cunas.

El Atrato se convirtió en uno de los elementos primordiales de la política de la corona, ya fuera para cerrar su navegación, como efectivamente se hizo desde 1698, posteriormente reafirmada en 1730 y 1774, o bien para su apertura. El virrey Manuel Guirior hizo en 1776 un pormenorizado análisis de los beneficios de abrir la navegación del Atrato para fomentar la labor de las minas y del comercio, además de la necesidad de reducción de los cunas en la provincia del Darién, "hasta limpiar todo el istmo y descubrir nuevos senderos y caminos para el recíproco comercio y descubrimiento de minas", para lo cual envió documentos apoyados en un plan para el golfo, del ingeniero brigadier Antonio Arévalo y de un diario del gobernador del Chocó, Jaime Navarro.

La navegación, aunque restringida, sólo se logró en 1789, a pesar de que desde 1776 la Junta General de Tribunales había dictaminado la importancia de establecer la navegación por este río y que sin dilación debía facilitarle los medios para ello, con el fin de controlar la invasión de indios "barbaros" salida del oro y del ingreso de las mercaderías que entraban de contrabando 29.

Para el Atrato se establecieron puntos de defensa, como los vigías en la Loma de las Pulgas o el Vigía de Curbaradó, con el fin de sellar la salida al golfo, o bien el ingreso hacía Quibdó de los piratas extranjeros que merodeaban por la costa. En esta región, al final del siglo, como producto de la política de poblamiento, existían buen número de poblados españoles, entre ellos Neguá, Beté, Bebará, que tenían como centro administrativo, comercial y económico a Quibdó, capital del cantón de Citará, conjuntamente con gran número de entables y reales de minas, con población esclava negra, y con los pueblos y reducciones de indios que quedaron.

Aparte del control del río Atrato, la corona, con el propósito de expandir su control en la zona, se planteó la necesidad del poblamiento del Darién. La región fue profusamente estudiada en la segunda mitad del siglo, con el envío desde Cartagena de varias expediciones al mando de ingenieros militares, para el reconocimiento y trazado de cartas, con el fin de tener un claro conocimiento del territorio y definir estrategias de control y operación militar basicamente, en razón de la presencia extranjera en el golfo y el Darién, el contrabando y una inminente guerra con Inglaterra. Además, con la intención de definir la mejor manera para reducir la población indígena, realizar los nuevos poblamientos y los emplazamientos en aras de la defensa del territorio; con lo que también el Atrato se podría abrir a la navegación y beneficiar los entables mineros del Chocó ayudado por el comercio con Cartagena.